LES ANTICOAGULANTS

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Introduction :

1) Hémostase :

C’est l’ensemble des mécanismes qui permettent de maintenir la circulation du sang dans le système vasculaire, en empêchant les hémorragies et la formation d’obstacle à la circulation normale du sang, elle se déroule en trois étapes successives :

-L’hémostase primaire : agrégation plaquettaire et formation du Thrombus blanc.

-L’hémostase secondaire ou coagulation plasmatique : formation du caillot sanguin

(transformation de -fibrinogène en fibrine).

-Fibrinolyse : dissolution du caillot sanguin après la cicatrisation de la brèche au niveau du vaisseau.

2) Les anticoagulants :

Sont des médicaments qui s’opposent au phénomène de l’hémostase (coagulation) et donc diminuent le risque de formation de caillots à l’intérieur des vaisseaux (thrombose).

On distingue :

Les héparines (injectables)

Les anticoagulants oraux (anti vitamines K).

Les Anti vitamines K :

1. Généralités :

-Les antivitamines k (AVK) sont des dérivés de la coumarine et de l'indanedione.

-Administrés par voie orale, ils ont une action indirecte sur la coagulation : Ils modifient la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants (II, VII, IX, X).

2. Classification chimique :

• Dérivés coumariniques : le Warfarine (Comadine®), Acenocoumarol (Sintrom®).

• Dérivés de l’Indane-dione: Fluindione (Préviscan).

3. Mode d'action:

Les AVK agissent en inhibant la synthèse hépatique des facteurs de la coagulation vitamine K dépendants (PPBS) : II (prothrombine) ; VII (proconvertine) ; IX (antihémophilique B) ; X (stuart), surtout leur activation.

4. Pharmacocinétique:

4-1) Résorption:

Les AVK s’administrent par voie orale. Leur résorption est satisfaisante mais différente selon les produits et les sujets.

4-2) Liaison aux protéines plasmatiques: forte 90% à 97%.

4-3) Diffusion:

Les AVK traversent la barrière placentaire et diffusent dans le lait de ce fait ils peuvent

induire des désordres hémorragiques chez le fœtus et des fœtopathies. (CI en cas de grossesse et en cas d’allaitement).

4-5) Métabolisme: Hépatique donnant des métabolites inactifs.

4-6) Elimination: L’excrétion se fait par soit par la bile soit par les urines.

5. Interactions médicamenteuses :

On distingue:

• Médicaments potentialisant l’efficacité des AVK :

1. Par destruction de la flore intestinale synthétisant de la vitamine K : Antibiotiques et Antiseptiques intestinaux.

2. Par inhibition de l’absorption de la vitamine K : L’huile de paraffine

3. Par déplacement de la fixation protéique des AVK : Miconazole, Aspirine et autres AINS, Fibrates et Sulfamides.

4. Par inhibition du métabolisme hépatique des AVK : Chloramphénicol, cimétidine, Nitro-imidazolés (métronidazole et dérivés) et Allopurinol

5. Par synergie d’effet anti-thrombotique : Aspirine, héparines et les fibrinolytiques

• Médicaments diminuant l’efficacité des AVK :

1. Par induction enzymatique : phénobarbital, Phénytoine, Carbamazépine, Griséofulvine et Rifampicine

2. Par diminution de l’absorption des AVK : Cholestyramine, charbon activé…

3. Par stimulation de la production des facteurs de la coagulation : vit K.

6. Indications :

Les AVK sont surtout utilisés en relais à une héparinothérapie dès que le besoin d’une

anticoagulation prolongée est demandé.

Ils sont utilisés dans :

• Cardiopathies emboligènes.

• Prévention de Phlébites

• Infarctus du myocarde

• Traitement des thromboses veineuses profondes et de l'embolie pulmonaire ainsi que la prévention de leurs récidives, en relais à l'héparine

• Prévention des thromboses veineuses et de l'embolie pulmonaire en chirurgie.

7. Effets indésirables :

• les hémorragies et saignements (nez, gencives, ...)

• Nécroses cutanées,

• Hémorragies sous-cutanées, 

• des troubles digestifs,

• des éruptions cutanées. 

8. Contre indications:

• Femmes enceintes (en cas de nécessité l’héparine peut être utilisée puisqu’elle ne traverse pas la barrière  placentaire)

• Ulcère gastroduodénal non cicatrisée

• Insuffisance hépatique et rénale sévères.

• Anomalies de la coagulation à risque hémorragique.

• Accidents hémorragiques graves récents

• Post-chirurgie à risque (ex: neurochirurgie)

9. Surveillance du traitement:

La mise en place et le suivi du traitement par AVK reposent sur l’INR (International Normalized Ratio). En dehors de tout traitement par AVK, l’INR d’un sujet normal est inférieur ou égal à 1,2. L’INR, réalisé à partir d’une prise de sang, est le seul test biologique permettant de déterminer la dose efficace de médicament maintenant le patient en zone thérapeutique et limitant les risques inhérents au traitement. La zone thérapeutique se situe pour la plupart des indications entre 2 et 3 (INR cible de 2,5)

Conclusion :

Ce qu’il faut retenir:

• Les AVK sont des anticoagulants qui agissent en modifiant la synthèse hépatique des facteurs PPSB.

• Administrés par voie orale.

• Agissent tardivement mais pendant longtemps.

• ils ont une marge thérapeutique étroite ce qui exige une surveillance du traitement.

• Ils ont une forte liaison aux protéines plasmatiques donc il faut faire attention aux interactions médicamenteuses

II. les héparines

Les héparines sont des molécules polysaccharidiques d'origine naturelle, extraite du poumon de bœuf et la muqueuse intestinale du porc. On les classe en "Héparines non fractionnées" (HNF) et "Héparines de Bas Poids Moléculaire" (HBPM). 

Les héparines sont classées en fonction du poids moléculaire:

1: Héparine non fractionnée ou standard (HNF): PM>5400 Da

2:Héparine de bas poids moléculaires (HBPM): PM<5400 Da

Mode d’action :

Les héparines ont une action anticoagulante en inhibant de façon indirecte sur les facteurs de la coagulation via l’antithrombine III ( système inhibiteur de la coagulation).

Pharmacocinétique

- L’administration des héparines est exclusivement intraveineuse (IV) ou sous-cutanée (SC).

- Métabolisme : hépatique en dérivés inactifs.

- Elimination: dans les urines.

- L’héparine ne traverse pas le placenta et ne passe pas dans le lait.

Spécialités pharmaceutiques :

HBPM :

Dalteparine sodique : FRAGMINE

Enoxaparine sodique : CLEXANE –LOVENOX

Nadroparine calcique : FRAXIPARINE –FRAXODI.

HNF :

Héparine sodique : HEPARINE SODIQUE 

Héparine calcique : CALCIPARINE SC

Indications :

Les HBPM sont de plus en plus utilisées car démontrées plus sûres, plus efficaces et plus simple d’emploi. 

1- Traitement préventif

- La thrombose veineuse : résultante de maladies à risque: insuffisance cardiaque, chirurgie orthopédique, abdominale; immobilisation prolongée.

- Embolie systémique: due aux fibrillations atriales.

2- traitement curatif : Héparine (forte dose, IV en continue)

• Thromboses veineuses

• Embolies pulmonaires 

• Thromboses artérielles 

• Lors de l’hémodialyse pour empêcher la coagulation dans les circuits extracorporels

Effets indésirables

Les complications liées à l’héparinothérapie peuvent être graves surtout lors d’un surdosage. Ces accidents sont divers et plus ou moins graves :

• Hémorragies :

A noter que les complications hémorragiques des traitements par HBPM peuvent être traitées par administration de l’antidote de l’héparine, la protamine.

• Thrombopénies

• Ostéoporose : rare, survenant lors des traitements prolongés.

• Manifestations allergiques générales ou locales, hématomes aux points d’injection sous cutanée. 

• Alopécie transitoire.

Contre-indication :

• Absolues :

 - Manifestations hémorragiques en cours ou très récentes (hémorragies digestives.) 

- Interventions neurochirurgicales, oculaires. 

- Ulcère gastroduodénal 

- Anomalies sévères de l’hémostase ou antécédent de thrombopénie induite par l’héparine 

- Injection : IM intra artérielle ou intra-articulaire 

- Hypersensibilité au produit

• Relatives 

- Intervention chirurgicale récente. 

- Insuffisance rénale sévère.

- Accident vasculaire cérébral hémorragique.

Surveillance d’un traitement à l’héparine standard : 3 tests

• TCA 

• L’héparinémie 

• Numération plaquettaire

Conclusion 

• Les héparines sont des anticoagulants, agissant d’une manière indirecte sur les facteurs de la coagulation.

• HBPM présente plusieurs avantages par rapport à l’héparine standard et tend à la remplacer de nombreux cas.

• Elles sont utilisées dans le traitement (préventif et curatif) des maladies à risque notamment les thromboses veineuses et des embolies pulmonaires.

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